Oncogénétique

Qu’est ce que "l’oncogénétique" ?

Certaines familles sont confrontées dans leur généalogie à une fréquence relativement élevée de cancers. Cette fréquence anormale pose la question d’une éventuelle prédisposition héréditaire au cancer ; des tests génétiques peuvent alors être proposés pour adapter la surveillance du patient et de ses apparentés.

Quelles sont les prédispositions au cancer le plus souvent rencontrées ?

La prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire :

On estime que 5% des cancers du sein et 15% des cancers de l'ovaire sont liés à l’existence d’une prédisposition familiale, en rapport avec la présence d’altérations dans certains gènes. Des tests génétiques permettent de les mettre en évidence dans les familles répondant aux critères d'analyse (Prédispositions génétiques aux cancers du sein et de l'ovaire).

Les deux gènes les plus fréquents pour ces prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Les risques de cancer associés sont maintenant bien connus et des recommandations de surveillance ont été éditées. (Recommandations BRCA1 BRCA2, fiche INCa chirurgie prophylactique sein et chirurgie prophylactique ovaire, Référentiel FAR). Ces gènes n’expliqueraient que 30 à 40% des prédispositions au cancer du sein. L’arrivée du séquençage haut débit a permis d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers du sein et/ou de l’ovaire. 13 gènes sont maintenant analysés dans un cadre diagnostique en cas d’indication retenue.

Toutes les prédispositions génétiques aux cancers n'étant pas connues à ce jour, l'absence d'identification de variation n'exclut pas l'implication d'un facteur génétique. Les recommandations de surveillance seront dans ce cas basées sur les antécédents personnels et familiaux de la personne ayant réalisé le test et selon les recommandations de l'HAS.  (surveillance femme BRCA  Depistage du cancer du sein chez les femmes à haut risque)

La prédisposition aux cancers colorectaux :

Elle représente 5% des cancers du colon. Les principaux gènes de prédisposition sont les gènes MMR responsables du syndrome de Lynch, et les gènes APC et MYH, responsables respectivement de polypose adénomateuse familiale autosomique dominante et récessive. En cas de syndrome de Lynch, d’autres cancers peuvent être associés : cancers de l’endomètre (muqueuse utérine), de l’ovaire, de l’estomac, et plus rarement des voies biliaires et des voies urinaires. Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique ou mettre en oeuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique (IHC), de la tumeur (Critères d’Amsterdam II élargis et Critères de Bethesda). Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte de fidélité de la réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences microsatellites (on parle de phénotype MSI pour MicroSatellite Instability) et par un défaut d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène muté. L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques. Dans ce cas, celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il est donc possible de réaliser une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF. (tests somatiques, critères d'Amsterdam et de Bethesda)

Des recommandations de surveillance et de chirurgie prophylactique sont éditées par l’INCa : chirurgie prophylactique hnpcc-lynchchirurgie prophylactique polypose.

Les prédispositions familiales aux cancers du sein et du colon constituent aujourd’hui les principaux motifs de consultations, mais il existe d’autres prédispositions héréditaires : cancer de l’estomac, mélanome/pancréas, du rein, néoplasies endocriniennes multiples, syndrome de Li Fraumeni,  prostate, hémopathies malignes, etc (Tableau des prédispositions génétiques, Livret NEM1, Livret NEM2, BrochurePHEOPGL2012, chirurgie prophy gastrique)

L’équipe d’oncogénétique

Une équipe mixte CHU/CGFL :

  • Pr Laurence Olivier-Faivre, Généticienne
  • Mme Sophie Nambot, Généticienne
  • Mme Amandine Baurand, conseillère en oncogénétique
  • Mme Caroline Sawka, conseillère en oncogénétique
  • M. Bertolone Geoffrey, conseiller en génétique
  • Mme Marion Robert, conseillère en génétique
  • Mme Elodie Cosset, conseillère en génétique
  • Pr Charles Coutant, Chirurgie et gynécologie
  • Dr Catherine Loustalot, Chirurgie, gynécologie et reconstruction mammaire
  • Dr France Guy, radiologue
  • Mme CIndy Lefort, psychologue CGFL
  • Mme Lorraine Joly, psychologue CHU
  • Allan Lançon, chef de projet
  • Dr Vincent Goussot, Dr Juliette Albuisson, Dr Valentin Derangère, biologistes
  • Mr Romain Boidot, ingénieur de recherche
  • Mme Adèle Cueff, data manager
  • Mme Béatrice Georges, secrétariat CGFL
  • Mme Claudine Laroche, secrétariat CHU

Les lieux de consultations en Bourgogne

  • Consultation du CHU de Dijon (Hôpital d’Enfants) : 03.80.29.53.13
  • Consultation du Centre Georges François Leclerc : 03.45.34.80.82
  • Consultation du CH de Mâcon (bimestrielle) : Rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03.80.29.53.13
  • Consultation du CH d’Auxerre (bimestrielle) : Rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03.80.29.53.13
  • Consultation du CH de Chalon-sur-Saône (mensuelle) : rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03.80.29.53.13
  • Consultation du CH de Nevers : consultation par télémédecine

Les différentes consultations d’oncogénétique en France sont répertoriées par l’INCa qui réalise un bilan d’activité annuel (lien)

La consultation

Pourquoi une consultation d’oncogénétique ?

La consultation de génétique a 4 buts principaux :

  • Répondre à la cause d’une agrégation de cancer dans une famille
  • Renseigner le consultant sur les risques de transmission à la descendance
  • Orienter la surveillance
  • Adapter le traitement du cas index

 Déroulé d’une consultation d’oncogénétique ?

La consultation d’oncogénétique est destinée à toute personne présentant des antécédents personnels et/ou familiaux de cancers. Il existe des critères d’indication de consultation d’oncogénétique variable pour chaque prédisposition génétique.

Le généticien ou le conseiller en génétique va tout d’abord construire avec le patient l’arbre généalogique familial, relever les cas de cancers, ce qui va lui permettre d’évaluer le risque de prédisposition héréditaire au cancer. Dans le cas où les critères pour la réalisation d’une étude génétique sont remplis, un prélèvement sanguin, ne nécessitant pas d’être à jeun, est effectué à la fin de la consultation pour étude génétique. Votre consentement écrit sera recueilli. Ce type d’examen hautement spécialisé nécessite en moyenne 4 à 6 mois de délai. Ces délais devraient être raccourcis dans l’avenir avec l’arrivée des technologies de séquençage haut débit. Le prélèvement sanguin devra toujours être initié la première fois, pour une famille, chez un patient présentant un cancer.

Une consultation d’oncogénétique peut également être organisée chez des apparentés asymptomatiques, lorsqu’une mutation a été identifiée chez un membre de leur famille dans un but de conseil génétique et de prévention. Il s’agit dans ce cas d’un diagnostic présymptomatique  (diagramme MMR et BRCA). Le délai pour l’obtention des résultats sera dans ce cas inférieur à 3 mois.

L’annonce du résultat

L’annonce du résultat est réalisée lors d’une nouvelle consultation d’oncogénétique, par le généticien ou le conseiller en génétique rencontré lors du premier entretien. Doivent alors être abordées les implications des résultats pour le patient et sa famille, que les résultats soient positifs ou négatifs ; les recommandations de surveillance pour la personne et les membres de sa famille sont expliquées.

Se savoir porteur d’une prédisposition au cancer peut être difficile à vivre psychologiquement. Beaucoup de personnes venant en consultation sont souvent très demandeuses de tests, mais un test positif peut parfois entraîner des réactions d’anxiété importantes sur l’évolution à venir, et de culpabilité de transmission à la descendance. Des psychologues sont donc associés à ces consultations.

Dans le cas de la mise en évidence d’une mutation, une surveillance adaptée est proposée à la personne porteuse par le biais d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.  En l’absence de mise en évidence d’une mutation, une surveillance adaptée est également proposée en réunion de concertation pluridisciplinaire après calcul de risque permettant d’identifier la personne comme à haut risque ou très haut risque de cancer. Les modalités de surveillance seront dans ce cas différentes de celles de la population générale.

 Le suivi des patients prédisposés au cancer

L’identification de gènes de prédisposition a permis l’introduction de nouvelles analyses génétiques destinées aux personnes dont les antécédents médicaux personnels et/ou familiaux sont évocateurs d’une forme héréditaire de cancer. Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer et le renforcement des consultations d’oncogénétique ont été intégrés dans le Plan Cancer élaboré en 2003. Actuellement, 148 sites de consultations sont répartis dans 104 villes sur l’ensemble du territoire. Plus de 70 000 consultations d’oncogénétique y ont été effectuées en 2017, dont 88 % sont liées aux cancers du sein et/ou de l’ovaire et aux cancers digestifs.

Au final, grâce au dispositif d’oncogénétique, plusieurs milliers de personnes porteuses d’une mutation au sein d'un gène de prédisposition aux cancers ont été identifiées. Ces personnes se voient proposer une stratégie de prise en charge spécifique basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, et adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire et rend indispensable l’établissement de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués à l’échelon des établissements comme à l’échelon régional.

Dans ce contexte, l’INCa a soutenu la coordination du suivi des personnes prédisposées héréditairement au cancer, pour intégrer, faciliter et améliorer la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées héréditairement au cancer, quel que soit leur lieu de prise en charge. Le projet Bourgogne-Franche Comté a fait partie des 6 projets pilotes de 2009 à 2012 (oncogène Bourgogne Franche Comté), puis ces projets ont été généralisés dans chaque région autour de quatre missions :

  1. Mettre en place un suivi individualisé des personnes prédisposées héréditairement au cancer à travers un programme spécifique (livret BRCA, livret MMR)
  2. Assurer l’accès aux compétences multidisciplinaires nécessaires, soit en totalité au sein des établissements porteurs du projet, soit au sein de plusieurs établissements ou cabinets libéraux, selon le souhait de la personne ou selon la logique d’organisation régionale
  3. Coordonner au niveau régional, voire interrégional, le suivi et la prise en charge des personnes prédisposées héréditairement au cancer
  4. Assurer une vocation de recours et d’expertise pour les cas difficiles

Afin de répondre au mieux à ses missions, un centre universitaire de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire a ouvert ses portes au CGFL en Octobre 2014.

Publications INCa : Synthèse de l'activité d'oncogénétique 2017 - Consultations et laboratoires