• Standard : 03 80 29 30 31
  • Samu : 15 Sourds : 114

Oncogénétique

Qu’est-ce que "l’oncogénétique" ?

Certaines familles sont confrontées dans leur généalogie à une fréquence relativement élevée de cancers. Cette fréquence anormale pose la question d’une éventuelle prédisposition héréditaire au cancer ; des tests génétiques peuvent alors être proposés pour adapter la surveillance du patient et de ses apparentés.

Quelles sont les prédispositions au cancer le plus souvent rencontrées ?

La prédisposition au cancer du sein et de l’ovaire

On estime que 5% des cancers du sein et 15% des cancers de l'ovaire sont liés à l’existence d’une prédisposition familiale, en rapport avec une altération dans certains gènes. Des tests génétiques permettent de les mettre en évidence dans les familles répondant aux critères d'analyse (voir les critères d’indication de consultation d’oncogénétique).

Les deux gènes les plus fréquemment altérés dans ces prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Leurs risques de cancer associés sont maintenant bien connus et des recommandations de surveillance ont été éditées. (Recommandations BRCA1 BRCA2, fiche INCa chirurgie prophylactique sein et chirurgie prophylactique ovaire, Référentiel FAR). De plus, de nouveaux traitements, les inhibiteurs de PARP, ont récemment été mis sur le marché dans le traitement du cancer du sein et de l’ovaire. Il s’agit de thérapie ciblée pouvant être prescrite en cas de mutation du gène BRCA1 ou BRCA2 (ou en cas d’altération de la voie de réparation de l’ADN dans laquelle ces 2 gènes interviennent). L’analyse génétique a donc un grand intérêt pour la prise en charge et le pronostic des patient(e)s concerné(e)s.

Ces gènes n’expliqueraient cependant que 30 à 40% des prédispositions au cancer du sein. L’arrivée du séquençage haut débit a permis d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition aux cancers du sein et/ou de l’ovaire, élargissant ainsi l’analyse à 13 gènes dans un cadre diagnostique.

Toutes les prédispositions génétiques aux cancers n'étant pas connues à ce jour, l'absence d'identification d’altération d’un gène analysé n'exclut pas l'implication d'un facteur génétique. Les recommandations de surveillance seront dans ce cas basées sur les antécédents personnels et familiaux de la personne ayant réalisé le test et selon les recommandations de l'HAS. (HAS document 1, HAS document 2)

La prédisposition aux cancers colorectaux

Elle représente 5% des cancers du côlon. Les principaux gènes de prédisposition sont les gènes MMR responsables du syndrome de Lynch, et les gènes APC et MUTYH, responsables respectivement de polypose familiale dominante et récessive. En cas de syndrome de Lynch, d’autres cancers peuvent être associés : cancers de l’endomètre (muqueuse utérine), des voies biliaires, des voies urinaires supérieures, de l’ovaire, et plus rarement de l’estomac.

Les données endoscopiques n'étant généralement pas évocatrices d'un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis pour orienter le patient vers une consultation d'oncogénétique ou mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique (IHC) de la tumeur (Critères d’Amsterdam II élargis et Critères de Bethesda).

Les cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch sont caractérisés par une perte de fidélité de la réplication de l'ADN se manifestant par une instabilité des séquences microsatellites (on parle de phénotype MSI pour MicroSatellite Instability) et par un défaut d'expression de la protéine MMR normalement codée par le gène muté.

L'instabilité des microsatellites n'est cependant pas spécifique des cancers survenant dans un contexte de syndrome de Lynch puisqu'elle est observée dans environ 15 % des cancers coliques sporadiques. L’évaluation du statut MMR tumoral est maintenant systématique. Il est recommandé indépendamment de l’âge et du contexte familial et personnel. (Evaluation du statut MMR tumoral INCA 2021)

Dans ce cas, celle-ci n'est pas due à une mutation d'un gène MMR mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF. En complément du pré-criblage somatique, il est donc possible de réaliser une analyse de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF.

Des recommandations de surveillance et de chirurgie prophylactique sont éditées par l’INCa : chirurgie prophylactique hnpcc-lynchchirurgie prophylactique polypose.

Les prédispositions familiales aux cancers du sein et du côlon constituent aujourd’hui les principaux motifs de consultations, mais il existe d’autres prédispositions héréditaires : cancer de l’estomac, mélanome/pancréas, rein, néoplasies endocriniennes multiples, syndrome de Li Fraumeni,  prostate, hémopathies malignes, etc (Tableau des prédispositions génétiques, Livret NEM1, Livret NEM2, BrochurePHEOPGL2012, chirurgie prophy gastrique)

L’équipe d’oncogénétique

Une équipe mixte CHU/CGFL :

  • Pr Laurence Olivier-Faivre, Généticienne
  • Dr Sophie Nambot, Généticienne
  • Dr Manon Reda, Oncologue
  • Mme Amandine Baurand, conseillère en génétique
  • Mme Caroline Sawka, conseillère en génétique
  • Mme Léa Patay, conseillère en génétique
  • Mme Marion Robert, conseillère en génétique
  • Mme Amandine Beaudouin, conseillère en génétique
  • Pr Charles Coutant, Chirurgie et gynécologie
  • Dr France Guy, radiologue
  • Mme Cindy Lefort, psychologue CGFL
  • M. Allan Lançon, chef de projet
  • Dr Juliette Albuisson, Dr Vincent Goussot, Dr Valentin Derangère, Dr Anthony Comte, biologistes
  • Dr Romain Boidot, ingénieur de recherche
  • Mme Adèle Cueff, data manager
  • Mme Béatrice Georges, Mme Audrey Jayet, secrétariat CGFL
  • Mme Claudine Laroche, Mme Tiphaine Moy, secrétariat CHU

Les lieux de consultations en Bourgogne

  • Consultation du CHU de Dijon (Hôpital d’Enfants) : 03 80 29 53 13
  • Consultation du Centre Georges François Leclerc : 03 45 34 80 82
  • Consultation du CH de Mâcon (bimestrielle) : Rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03 80 29 53 13
  • Consultation du CH d’Auxerre (bimestrielle) : Rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03 80 29 53 13
  • Consultation du CH de Chalon-sur-Saône (hebdomadaire) : rendez-vous à prendre au secrétariat d’oncogénétique du CHU de Dijon au 03 80 29 53 13
  • Consultation du CH de Nevers : consultation par télémédecine

Les différentes consultations d’oncogénétique en France sont répertoriées par l’INCa qui réalise un bilan d’activité annuel (Oncogénétique en 2020)

La consultation

Pourquoi une consultation d’oncogénétique ?

La consultation de génétique a 4 buts principaux :

  • Chercher la cause d’une agrégation de cancers dans une famille ou d’un cancer précoce
  • Renseigner le patient(e) sur les risques de transmission à la descendance
  • Orienter la surveillance du patient(e)
  • Adapter la prise en charge du patient(e)

Déroulé d’une consultation d’oncogénétique ?

La consultation d’oncogénétique est destinée à toute personne présentant des antécédents personnels et/ou familiaux de cancers. Il existe des critères d’indication de consultation d’oncogénétique variables pour chaque prédisposition génétique.

Le généticien ou le conseiller en génétique va tout d’abord construire avec le patient l’arbre généalogique familial, relever les cas de cancers, ce qui va lui permettre d’évaluer le risque de prédisposition héréditaire au cancer. Dans le cas où les critères pour la réalisation d’une étude génétique sont remplis, un prélèvement sanguin, ne nécessitant pas d’être à jeun, est effectué à la fin de la consultation pour étude génétique. Un consentement écrit sera recueilli. Ce type d’examen hautement spécialisé nécessite en moyenne 4 mois de délai.

Le prélèvement sanguin devra toujours être initié la première fois, pour une famille, chez un patient présentant un cancer.

Une consultation d’oncogénétique peut également être organisée chez des apparentés asymptomatiques, lorsqu’une mutation a été identifiée chez un membre de leur famille dans un but de conseil génétique et de prévention. Il s’agit dans ce cas d’un diagnostic présymptomatique. Le délai pour l’obtention des résultats sera dans ce cas inférieur à 3 mois.

L’annonce du résultat

L’annonce du résultat est réalisée lors d’une nouvelle consultation d’oncogénétique, par le généticien ou le conseiller en génétique rencontré lors du premier entretien. Doivent alors être abordées les implications des résultats pour le patient et sa famille, que les résultats soient positifs ou négatifs ; les recommandations de surveillance pour la personne et les membres de sa famille sont expliquées au cours de cette consultation.

Se savoir porteur d’une prédisposition héréditaire au cancer peut être difficile à vivre psychologiquement. Beaucoup de personnes venant en consultation sont souvent très demandeuses d’un test, mais un test positif peut parfois entraîner des réactions d’anxiété importantes sur l’évolution à venir, et de culpabilité de transmission à la descendance. Des psychologues peuvent donc être associés à ces consultations.

En cas de mutation, les recommandations de surveillance sont validées en réunion de concertation pluridisciplinaire. En l'absence de mutation, une surveillance selon les antécédents personnels et familiaux est proposée, +/- après calcul d'un score de risque, permettant d’identifier les personnes à haut risque ou à très haut risque de cancer. Les modalités de surveillance seront dans ce cas différentes de celles de la population générale."

Le suivi des patients prédisposés au cancer

Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer et le renforcement des consultations d’oncogénétique ont été intégrés dans le Plan Cancer élaboré en 2003. Actuellement, 146 sites de consultations sont répartis dans 101 villes sur l’ensemble du territoire. Plus de 82 000 consultations d’oncogénétique y ont été effectuées en 2020, dont 86 % sont liées aux cancers du sein et/ou de l’ovaire et aux cancers digestifs.

Au final, grâce au dispositif d’oncogénétique, plusieurs milliers de personnes porteuses d’une mutation au sein d'un gène de prédisposition aux cancers ont été identifiées. Ces personnes se voient proposer une stratégie de prise en charge spécifique basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, et adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée. Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire et rend indispensable l’établissement de liens structurés entre l’ensemble des acteurs impliqués à l’échelon des établissements comme à l’échelon régional.

Dans ce contexte, l’INCa a soutenu la coordination du suivi des personnes prédisposées héréditairement au cancer, pour intégrer, faciliter et améliorer la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées, quel que soit leur lieu de prise en charge. Le projet Bourgogne-Franche Comté a fait partie des 6 projets pilotes de 2009 à 2012 (Oncogène Bourgogne Franche Comté), puis ces projets ont été généralisés dans chaque région autour de quatre missions :

  1. Mettre en place un suivi individualisé des personnes prédisposées héréditairement au cancer à travers un programme spécifique (livret BRCA, livret PALB2, livret MMR)
  2. Assurer l’accès aux compétences multidisciplinaires nécessaires, soit en totalité au sein des établissements porteurs du projet, soit au sein de plusieurs établissements ou cabinets libéraux, selon le souhait de la personne ou selon la logique d’organisation régionale
  3. Coordonner au niveau régional, voire interrégional, le suivi et la prise en charge des personnes prédisposées héréditairement au cancer
  4. Assurer une vocation de recours et d’expertise pour les cas difficiles

Afin de répondre au mieux à ses missions, un centre universitaire de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire a ouvert ses portes au CGFL en Octobre 2014. De même, une consultation de suivi spécialisé pour les personnes porteuses d’une mutation dans le gène TP53 (syndrome de Li Fraumeni) vient d’être mise en place au CGFL.

Une fiche de synthèse sur le principe et le déroulé de la consultation d’oncogénétique a été rédigée par l’Inca et est disponible ici : La consultation d’oncogénétique

Un programme d’éducation thérapeutique est actuellement en cours de construction pour les femmes porteuses d’une mutation dans les gènes BRCA1, BRCA2 ou PALB2.

Vivre avec une prédisposition génétique aux cancers demande de nombreuses compétences d’adaptation (gestion au long court d’un risque chronique, confrontation à un avenir incertain, suivre une surveillance médicale régulière, parfois sans pathologie déclarée pour les personnes asymptomatiques, …). Forts de notre expérience de l’ETP dans les maladies rares, nous sommes en train de mettre en place un programme en oncogénétique.  Notre activité en oncogénétique se répartissant sur le Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et sur le Centre Georges François Leclerc de Dijon, nous envisageons de développer deux programmes, un porté par chaque centre. Le premier ciblera les patients ayant présenté un cancer et porteurs d’une variation pathogène au sein d’un des gènes BRCA/PALB2. Ce programme, développé en lien avec l’équipe du CGFL, s’articulerait autour de cinq modules : « Module génétique », « Module social et mieux être », « Module psychologique », « Module suivi » et le « Module traitement ».

Cette offre éducative pourra probablement être mise en place dès 2023. Dans un second temps, nous souhaiterions proposer un programme pour les patients asymptomatiques porteurs d’une prédisposition génétique aux cancers au sein du Centre Hospitalier Universitaire.